真空冷凍干燥技術在粉針劑藥品生產中的應用

凍干粉針劑是藥品研發(fā)中的一種應用較多的類型。凍干粉針劑的制備需要在低溫下展開，非常適用于很多熱敏性物質，微生物、蛋白質等在凍干制備過程中生物活性不會被改變，正是因為這些特點，近年來凍干粉針劑在臨床上有著非常廣泛的應用，并具有非常廣闊的發(fā)展前景。同時，凍干粉針劑在生產過程中對于凍干工藝有著十分嚴格的要求，所以，必須要提高其質量技術應用規(guī)范性和有效性，使凍干粉針劑生產質量得到保證。

凍干粉針劑定義

凍干粉針劑是指通過真空冷凍干燥技術對無菌藥品溶液迅速降溫處理，并放置于真空加熱狀態(tài)，通過液體的升華特性將其中的水分去除，生產出凍結狀態(tài)下的無菌粉注射劑。目前，該技術在臨床中應用廣泛。

凍干粉針劑特點

與常見粉劑以及水劑相比，凍干粉劑有著非常好的穩(wěn)定性，含水量低可以控制在0.01％以下，不會被水解。在進行凍干粉針劑的生產時需要嚴格按照GMP規(guī)范中的無菌要求進行，避免被污染。凍干粉針藥品在實際應用中往往會較為均勻地分布在凍干冰架內，從結構角度而言會在一定程度上增大藥物表面積，起效速度快于一般的粉針，生物利用度有顯著提高。另外，凍干粉針劑的科技含量相對較高，能夠通過一定的技術手段使藥物形成脂質體或者微囊化，作用于人體時迅速達到靶器官，還能夠起到控制釋放效果。生產過程中還可以結合實際需求對藥物生產工藝以及凍干載體進行適當的調整，保證兩種藥物能夠在特殊條件下復合，并發(fā)揮協同作用，達到提高藥物治療效果的作用

凍干粉針劑類藥品通常按照報批的生產工藝生產，根據報批處方配制后形成無菌藥液，按規(guī)格進行分裝/灌裝，之后放入真空冷凍干燥設備進行凍干。凍干工藝大致可以分為以下幾個過程，分別為:預凍階段、一次升華階段、二次升華階段及后處理階段。

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預凍階段，預凍主要是對藥品進行定型，為之后的真空升華提供方便。需要冷凍干燥處理的藥物，首先按照報批工藝標準要求制作為液體，之后在確定凍型時，做好物質含量的控制，理想的含量是10％-15％，增大藥品溶液表面積或者降低藥品溶液厚度都能夠更好的發(fā)揮升華作用。在藥品預凍方面一般以凍干箱內預凍方式為主，將藥品直接放置在樣品艙，凍干機開始制冷。預凍工藝需要快速冷凍，如果冷凍速度過慢，冷凍過程中容易有較大冰晶出現，甚至會導致細胞死亡。另外，在實際冷凍時，晶體大小對藥品干燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響，冷凍時冰晶控制越小，干燥之后越能夠將藥品的結構反應出來。

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一次升華階段，屬于干燥的第一階段，這一階段升華溫度與藥品的共熔點較為接近，如果藥品溫度與共熔點相比低出太多，那么升華的速度會受到非常大影響，最終延長干燥時間。

在冷凍干燥過程中還需要做好凍干箱內壓強(真空度)的控制，確保凍干箱內的壓強處于合適的范圍，壓強過高或過低均不利于干燥。

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二次升華階段，屬于干燥的第二階段，該階段是藥品中冰升華之后藥品內部還會殘留少量水分，可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式，這樣能夠將殘余的少量水分有效去除，使解吸干燥時間得到明顯減少。

為了減少干燥時間，迅速升溫，還可以適當的改動板層傳熱，一般以控制箱內壓強方式為主，產品達到預設溫度后，先恢復真空，最大限度減少產品內殘余水分。產品在生產過程中如果溫度達到上限，且上限溫度持續(xù)時間超過2h，那么就能夠結束凍干，閉合冷凝器以及凍干箱閥門。如果此時凍干箱內壓強有明顯升高，那么需要提高重視，分析壓強升高的原因。

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后處理階段，在完成藥品的凍干之后，對凍干箱進行摻氣(釋放真空，摻入無菌干燥的空氣)、全壓塞操作(如凍干品為西林瓶加半壓塞物料時)，之后出箱保存或進入下一工序。部分藥品可能會與控制中的物質發(fā)生反應，藥品性能改變，針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。

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